apteki dbam o zdrowie sosnowiec

Donieśliśmy, że stężenie kalstabiny w mięśniu szkieletowym wynosi około 200 nM, a fosforylacja PKA kanału RyR1 zmniejsza powinowactwo wiązania kalstabiny do RyR1 z około 100. 200 nM do ponad 600 nM (7). Tak więc, w warunkach fizjologicznych, zmniejszenie powinowactwa wiązania kalstabiny do RyR1, wynikające z fosforylacji RyR1 przez PKA w Ser2843, jest wystarczające do znacznego zmniejszenia ilości kalstabiny obecnej w kompleksie RyR1 (7). Przewlekłe nadmierne ufosforylowanie PKA RyR1 w Ser2843 (zdefiniowane jako fosforylacja PKA 3 lub 4 z 4 miejsc PKA Ser2843 obecnych w każdym homoteterze RyR1) skutkuje. Nieszczelnością. kanały (tj. kanały podatne na otwarcie w spoczynku), które przyczyniają się do dysfunkcji mięśni szkieletowych, która jest związana z utrzymującymi się stanami hiperadrenergicznymi, takimi jakie występują u osób z niewydolnością serca (7). Wyciek PDE4D3 z kompleksu RyR1 przyczynia się do hiperfosforylacji PKA kanału RyR1 podczas przewlekłego stresu hiperadrenergicznego (odniesienie 7 i niepublikowane obserwacje, AM Bellinger i AR Marks). Figura Kompleks makrocząsteczkowy RyR1. RyR1 tworzy kompleks makromolekularny z PDE4D3, białkiem kotwiczącym kinazy A (mAKAP), podjednostkami katalitycznymi (kat) i regulatorowymi (reg) PKA, kalstabiny1, kalmoduliny, PP1 i spinofiliny. Składniki kompleksu RyR1 przedstawiono schematycznie połączonych z jednym monomerem homotetramerycznego kanału RyR1. Po lewej stronie pokazano sygnały stresowe ukierunkowane na RyR1, w tym trzy punkty aktywne na RyR1, w których mutacje powodujące choroby skupiają się (34, 114). Mutacje związane z MH są na czerwono, mutacje związane z CCD są w kolorze różowym, mutacje mieszane lub te związane z chorobą wielominutową lub chorobą pręcików nemalinowych są pokazane na czarno. A, mutacja delecyjna. Wykazano, że regulacja RyR1 przez modyfikacje potranslacyjne inne niż fosforylowanie, takie jak przez nitrozylację wolnych grup sulfhydrylowych na resztach cysteiny (S-nitrozylacja), zwiększa aktywność kanału RyR1 (15, 16). S-nitrozylacja RyR1 zmniejsza wiązanie kalstabiny z RyR1, a zarówno S-nitrozylacja, jak i S-glutationylacja RyR1 zmniejsza powinowactwo, z którym kalmodulina wiąże kanał (17). Reszty cysteiny w RyR1 są S-nitrozylowane, S-glutationylowane lub utlenione w różnych warunkach fizjologicznych (18, 19). Zaproponowano, że S-nitrozylacja może w niektórych przypadkach chronić przed hamującym wpływem utleniania (20, 21). Jednak pozostaje jeszcze do ustalenia, jak posttranslacyjne modyfikacje reszt cysteiny w RyR1 regulują funkcję kanału in vivo. Oprócz bezpośredniej S-nitrozylacji RyR1 odnotowano pośrednie skutki NO w kanale (22). Zależne od NO wytwarzanie cGMP za pośrednictwem cyklazy guanylowej może aktywować kinazę białkową G, która z kolei może fosforylować RyR1, z konsekwencjami funkcjonalnymi, które pozostają do wyjaśnienia (22). Aktywność RyR1 jest również regulowana przez Ca2 + i przez kalcodulinę wiążącą Ca2 + 17-kDa, która wiąże monomery RyR1 ze stechiometrią 1: 1. Wolna od Ca2 + forma kalmoduliny działa jako częściowy agonista RyR1 przy niskich stężeniach cytoplazmy Ca2 + ([Ca2 +] cyt) (tj. Mniej niż 200 nM), podczas gdy forma związana z Ca2 + jest inhibitorem wysokiego [Ca2 +] cytu (tj. większe niż 1. M) (23). Aby uzyskać bardziej wyczerpujące omówienie szlaków sygnałowych i fizjologicznych regulatorów funkcji kanału RyR1, patrz ref. 12. Stres mięśni Aktywność RyR1 jest modulowana przez stabilne potranslacyjne modyfikacje, takie jak fosforylacja, nitrozylacja i utlenianie, z których wszystkie mogą być efektami następczymi zależnych od stresu szlaków sygnałowych.
[patrz też: aktualne występowanie grzybów, serwatka z mleka owczego, acetylowany adypinian diskrobiowy ]