Ludzki peptyd pochodzący od ludzkiego MHCa klasy II antagonizuje fosfatydyloinozytolową kinazę 3 w celu blokowania sygnalizacji IL-2.

Cząsteczki MHC wiążą antygenowe peptydy i prezentują je komórkom T. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że cząsteczki MHC spełniają również inne funkcje. My i inni opisaliśmy syntetyczne peptydy pochodzące z regionów cząsteczek MHC, które hamują proliferację komórek T lub cytotoksyczność w sposób niespecyficzny dla allelu, który jest niezależny od interakcji z receptorem komórek T. W niniejszym raporcie opisujemy mechanizm działania syntetycznego peptydu pochodnego MHC klasy II, który blokuje aktywację komórek T indukowaną przez IL-2. Zarówno ten peptyd, odpowiadający resztom 65. 79 DQA * 03011 (DQ 65-79), jak i rapamycyna hamują aktywność kinazy p70 S6, ale tylko DQ 65-79 blokuje aktywność kinazy Akt, powodując działanie DQ 65-79 przed mTOR, członek rodziny kinaz PI. DQ 65-79, ale nie rapamycyna, hamuje aktywność kinazy 3 kinazy fosfatydyloinozytolowej (PI3) in vitro. Peptyd jest pobierany przez komórki, co wykazano za pomocą mikroskopii konfokalnej. Odkrycia te wskazują, że DQ 65-79 działa jako antagonista z kinazą PI3, hamując dalsze zdarzenia sygnalizacyjne i hamując proliferację. Zrozumienie mechanizmu działania peptydów immunomodulujących może dostarczyć nowego wglądu w aktywację komórek T i umożliwić opracowanie nowych środków immunosupresyjnych. Wprowadzenie Chociaż podstawową funkcją cząsteczek MHC jest prezentowanie antygenowych peptydów komórkom T (1), obecnie oczywiste jest, że cząsteczki MHC działają również jako czynniki immunoregulacyjne. Zabójcze receptory hamujące ekspresjonowane na powierzchni limfocytów T i komórek naturalnych zabójców oddziałują z zachowanymi regionami cząsteczek MHC klasy I na komórkach docelowych w celu zahamowania lizy (2, 3). Cząsteczki MHC są zaangażowane w zapobieganie odrzuceniu przeszczepu, ponieważ podawanie oczyszczonych cząsteczek MHC (4, 5) lub syntetycznych peptydów odpowiadających regionom cząsteczek MHC klasy I (6. 9) lub klasy II (6. 12) MHC indukuje tolerancję przeszczepu u zwierząt. modele. Jednak mechanizmy, dzięki którym cząsteczki MHC lub pochodzące z nich peptydy hamują odpowiedzi immunologiczne, nie zostały jednoznacznie określone. Leki takie jak cyklosporyna A, FK-506 i rapamycyna nie tylko zapobiegają odrzuceniu przeszczepu, ale również zapewniają wgląd w molekularne mechanizmy odrzucania i aktywacji limfocytów. W szczególności leki te zostały wykorzystane do wyznaczenia szlaków sygnałowych w limfocytach. Cyklosporyna A miała kluczowe znaczenie dla odkrycia, że fosfataza kalcyneuryna aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-AT, który z kolei ma kluczowe znaczenie dla transkrypcji IL-2 (13). W przeciwieństwie do tego, rapamycyna wpływa na późniejsze etapy aktywacji komórek T i była kluczowa dla zrozumienia szlaku przekazywania sygnału receptora IL-2 (IL2-R) (14). Wcześniej opisywaliśmy peptyd odpowiadający aminokwasom 65. 79 allelu DQA * 03011 (DQ 65-79), który ma działanie antyproliferacyjne na limfocyty krwi obwodowej, szczególnie limfocyty T. Drugi peptyd, oznaczony DQ 65-79 (72D), jest podstawiony w pozycji 72 resztą kwasu asparaginowego dla asparaginy. Ten peptyd nie wykazuje działania hamującego DQ 65-79 (15). Zarówno DQ 65-79, jak i rapamycyna blokują progresję cyklu komórkowego za pośrednictwem IL-2. poprzez hamowanie aktywności kinazy CDK2 i przedłużanie ekspresji białka inhibitora cyklu komórkowego (15, 16). Aby lepiej zrozumieć mechanizm działania DQ 65-79 zbadano jego wpływ na kaskadę sygnalizacyjną IL-2R. IL-2 aktywuje wiele szlaków angażujących liczne cząsteczki. Na podstawie naszej poprzedniej pracy skoncentrowaliśmy się na części szlaku hamowanego zarówno przez rapamycynę, jak i przez peptyd (17) (rysunek 1). Rapamycyna, gdy jest związana z białkiem wiążącym FK-506 (FKBP), blokuje ten szlak poprzez hamowanie aktywności mTOR (14). W niniejszym raporcie definiujemy punkt interwencji DQ 65-79 w kaskadzie sygnalizacyjnej IL-2R i różnicujemy wpływ DQ 65-79 na działanie rapamycyny. Figura Uproszczony model przedstawiający ścieżki prowadzące od IL-2R do progresji cyklu komórkowego (zaadaptowany z ref
[hasła pokrewne: aktualne wystepowanie grzybow, wodniak powrózka nasiennego, ból pod lewą łopatką przyczyny ]