Mutacje sercowej troponiny T powodują fenotypy swoiste dla allelu w mysim modelu kardiomiopatii przerostowej

Wiele mutacji w troponinie sercowej T (cTnT) może powodować rodzinną kardiomiopatię przerostową (FHC). Pacjenci z mutacjami cTnT na ogół wykazują łagodny lub brak przerostu komór, ale wykazują wysoką częstotliwość wczesnej nagłej śmierci. Aby zrozumieć funkcjonalną podstawę tych fenotypów, stworzyliśmy transgeniczne linie myszy wyrażające 30%, 67% i 92% ich całkowitego cTnT jako allelu missense (R92Q) analogicznego do tego znalezionego w FHC. Podobnie do mysiego modelu FHC wyrażającego skrócone białko cTnT, lewe komory wszystkich linii R92Q są mniejsze niż te typu dzikiego. Uderzający kontrast w stosunku do myszy skróconych jednak, serie R92Q wykazują znaczącą indukcję przedsionkowego czynnika natriuretycznego i transkrypty ciężkiego łańcucha a-miozyny, śródmiąższowe zwłóknienie i patologię mitochondrialną. Izolowane miocyty sercowe myszy R92Q mają zwiększoną podstawową aktywację sarcomeryczną, upośledzenie relaksacji i krótsze długości sarcomerów. Pojedyncze dane dotyczące pracy serca są spójne, wykazując nadkrzepliwość i dysfunkcję rozkurczową, które są częstymi objawami u pacjentów z FHC. Te myszy reprezentują pierwszy model choroby wykazujący nadkrzepliwość, jak również unikalny układ modelowy do badania komórkowej patogenezy FHC. Wyraźne fenotypy myszy z różnymi allelami TnT sugerują, że kliniczna niejednorodność FHC jest przynajmniej częściowo spowodowana mechanizmami specyficznymi dla allelu. J. Clin. Invest. 104: 469-481 (1999). Wstęp Rodzinna kardiomiopatia przerostowa (FHC) jest dominującą chorobą sarcomere serca. Zidentyfikowano mutacje w wielu składnikach grubych i cienkich włókien, w tym łańcuch ciężki (3-miozyny (y-MyHC), oba łańcuchy lekkie miozyny, białko C wiążące miozynę C tropomyozynę (a-TM), troponinę sercową T (cTnT) i troponina I (TnI) (1). Zatem choroba jest genetycznie heterogeniczna. Rodzaje mutacji, które znaleziono w genach, są również dość zróżnicowane. Na przykład, większość mutacji w (3 -MyHC jest mutacjami missense, podczas gdy mutacje w cTnT i genach białka C wiążących miozynę C mogą być mutacjami w miejscu splicingu, delecjami kodonów i mutacjami missense. Choroba jest również klinicznie niejednorodna, a niektóre zmutowane allele powodują złe rokowanie kliniczne, podczas gdy inne wiążą się z dobrym rokowaniem (2). Ogólnie, mutacje w genie a-MyHC wiążą się z umiarkowanym do ciężkiego przerostem komorowym i zmienną nagłą śmiercią, podczas gdy mutacje w cTnT są związane z łagodnym lub bez hipertrofii i wysoką częstością występowania nagłej śmierci. Fakt, że wszystkie mutacje związane z tą chorobą występują w genach kodujących białka sarkomeryczne, doprowadził do sugestii, że patogeneza choroby prawdopodobnie wiąże się z powszechnym mechanizmem dysfunkcji skurczowej. Zastosowano kilka podejść w celu zrozumienia mechanizmów patogenezy, a także podstawę obserwowanej heterogeniczności klinicznej. Podejście biochemiczne in vitro wykazało, że mutacje w funkcji a-MyHC poprzez dominujący negatywny mechanizm i że kilka mutantów ma defekty aktywowanej aktyną aktywności ATP-azy (3. 5). Ta redukcja aktywności motorycznej prawdopodobnie wywołuje kompensacyjną odpowiedź hipertroficzną, tłumacząc wysoką częstotliwość przerostu u pacjentów z mutacjami MyHC. Transgeniczne mysie modele zostały stworzone dla mutacji w sercu MyHC, i te modele mają zarówno podobieństwa, jak i różnice między sobą i z ludzką chorobą. Oba modele wykazują wiele histologicznych cech choroby; jeden wykazuje znaczny przerost komór, podczas gdy drugi nie wykazuje przerostu komorowego (6, 7). Strukturalnie, cTnT oddziałuje bezpośrednio z TM wzdłuż rozszerzonych obszarów, które obejmują obszar od ogona do końca sąsiedniego układu TM w cienkim filamencie i uważa się, że promuje uporządkowane zestawienie kompleksu Tn-TM na filament aktyny (8).
[podobne: badanie żywej kropli krwi wrocław, ashwagandha skutki uboczne, aktualne wystepowanie grzybow ]