plan ćwiczeń na siłowni początkujący

W tych warunkach symulacja wskazuje, że 20. M lidokainy było wystarczające do znacznego zmniejszenia piku R1623Q INa, a także przyspieszenia tempa prążkowania prądu (Figura 7b, środek II modelu, linia przerywana). Linia przerywana (Figura 7b, środek II modelu) pokazuje prąd zmodyfikowany lekiem znormalizowany do prądu kontrolnego (wolnego od narkotyków) dla podkreślenia wpływu lidokainy na szybkość zaniku prądu. Przeciwnie, to samo stężenie lidokainy minimalnie zmieniło albo charakterystykę prądu typu dzikiego (model II, po lewej), jak widać eksperymentalnie (ryc. i 2). Zastanawialiśmy się, czy mechanizm ten mógłby ogólnie dotyczyć autosomalnych dominujących mutacji LQT3 SCN5A. Konsekwencje bramkowania tych mutacji różnią się od R1623Q: mutacje te na ogół nie spowalniają wczesnego tempa rozpadu INa, ale konsekwentnie wytwarzają plateau nieaktywnego prądu, co sugeruje, że stan inaktywowany jest uznawany za nieabsorbujący przez mutację (9, 10). Ten makroskopowy fenotyp bramkowania LQT3 można odtworzyć empirycznie, zwiększając stałą szybkości odzyskiwania od stanu nieaktywnego do stanu otwartego (22, 37). Model II (rysunek 7b, po prawej) pokazuje prądy Na LQT3 symulowane przez to podejście, z zachowaną kinetyką bramkowania inaktywacji typu zamkniętego typu dzikiego. Warto zauważyć, że wskaźnik zaniku prądu LQT3 był podobny do typu dzikiego (w przeciwieństwie do R1623Q), ale zwiększona stała szybkości odzyskiwania z inaktywacji w stanie otwartym dawała plateau nieinaktywowanego prądu. W naszej symulacji, wiązanie lidokainy miało niewielki wpływ na szczyt LQT3 INa (linia kropkowana), podobnie jak w przypadku typu dzikiego (Model II, po lewej), ale prawie wyeliminowało plateau nieinaktywowanego prądu. Wynik ten podsumowuje eksperymentalne odkrycia bloków lidokainy kanałów Na zmodyfikowanych długimi mutacjami delecji QT. KPQ 1505. 1507 (Figura 4c w pozycji literatury 16). Większa wrażliwość na lek nienaładającego się plateau bieżącego względem piku INa została również wykazana dla analogu lidokainy, meksyletyny, w 3 mutacjach LQT3 (. KPQ, N1325S i R1644H) (18). Wnioskujemy, że wzmocnienie zmienionego mechanizmu bramkowania inaktywacji z zamkniętym stanem uwzględnia unikalny wpływ lidokainy na mutant R1623Q. Co więcej, analiza modelowania sugeruje, że ten sam efekt leku na niezmodyfikowane bramkowanie inaktywujące w stanie zamkniętym może leżeć u podstaw bardziej ogólnych zbawiennych efektów blokerów kanału Na w innych długich zaburzeniach QT. PodziękowaniaTa praca została poparta przez National Institutes of Health (R01 GM-56307 do JR Balser, R01 HL-52668 do E. Marbán, R01 HL50411 do GF Tomaselli). Dziękujemy Danie Rodenowi i Jean-Francois Desaphy za pomocną dyskusję i recenzję manuskryptu.
[przypisy: artefakty ruchowe, badanie żywej kropli krwi wrocław, turkuć podjadek ciekawostki ]