Upośledzona ekspresja receptora trombopoetyny przez płytki krwi od pacjentów z czerwienicą prawdziwą ad 8

Wiązanie trombopoetyny z Mpl powoduje oligomeryzację Mpl i aktywację członków rodziny kinaz tyrozynowych Janus, w szczególności JAK2 i Tyk2,34-37. Aktywacja tych kinaz jest związana z fosforylacją tyrozyny szeregu białek, w tym członków STAT. rodzina (w płytkach, w szczególności STAT3 i STAT5) i Shc.35-38 Stwierdziliśmy, że ekspozycja płytek od pacjentów z czerwienicą prawdziwą na trombopoetynę nie aktywowała JAK2 lub Tyk2, a w konsekwencji STAT5 nie podlegał fosforylacji tyrozyny, nawet jeśli dwie kinazy i substrat STAT5 ulegały normalnej ekspresji i indukowana przez trombinę fosforylacja tyrozyny białek płytek krwi była nienaruszona. W przeciwieństwie do wyników uzyskanych u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, u których w wyniku konstytutywnie aktywnej kinazy Bcr-Abl występuje fosforylacja białek płytek niezależna od czynników wzrostu 41, nie stwierdzono konstytutywnej fosforylacji tyrozyny białek płytek krwi u pacjentów z czerwienicą prawdziwą . Podstawą nieprawidłowości w transdukcji sygnałowej za pośrednictwem trombopoetyny w czerwienicy prawdziwej wydaje się być zmniejszona ekspresja receptora dla trombopoetyny w płytkach krwi. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami mieloproliferacyjnymi42 i receptorami .-adrenergicznymi w płytkach krwi niektórych pacjentów z niezbędną trombocytozą43 obserwujemy, że obserwowano zmniejszoną ekspresję płytkowych receptorów prostaglandyn D2 u niektórych pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami mieloproliferacyjnymi42 i receptorami .-adrenergicznymi, ale niezwykłą konsekwencją zmniejszenia ekspresji Mpl w płytkach krwi i płytek krwi. megakariocyty od pacjentów z czerwienicą prawdziwą są nowością. Interesujące jest to, że płytki krwi od 13 z 14 pacjentów z idiopatyczną mielofibrosą wykazywały podobną wadę w ekspresji Mpl. To odkrycie sugeruje bliski związek biologiczny między czerwienicą prawdziwą a idiopatyczną mielofibrozą, o których wiadomo, że są powiązane klinicznie. Zmniejszona ekspresja Mpl była specyficzna dla czerwienicy prawdziwej (jak określono w obecnie akceptowanych kryteriach klinicznych) 28 i nie była konsekwencją niedoboru żelaza, splenomegalii, wcześniejszej terapii (w tym okresowej upuszczania krwi), czasu trwania choroby lub nadaktywnego szpiku kostnego. Nie stwierdzono również u pacjentów z erytrocytozą niezwiązaną z czerwienicą prawdziwą.
Zmniejszona ekspresja Mpl przez płytki krwi i megakariocyty od pacjentów z czerwienicą prawdziwą była nieoczekiwana w chorobie charakteryzującej się nadmiarem komórek krwiotwórczych i nadwrażliwością na czynniki wzrostu. Nie znaleźliśmy żadnych dowodów na to, że brak Mpl wynikał z przyspieszonej degradacji receptora lub jego regulacji w dół za pomocą trombopoetyny. Nadekspresja trombopoetyny lub Mpl w modelach mysich powoduje wiele klinicznych cech czerwienicy prawdziwej i idiopatycznej zwłóknienia szpiku 20,21, podczas gdy myszy z wyłączonymi genami Mpl mają trombocytopenię i zmniejszoną liczbę hematopoetycznych komórek progenitorowych19. Jednakże może to wprowadzać w błąd przy losowaniu. paralele między czerwienicą prawdziwą a genetycznie zmanipulowanymi modelami zwierzęcymi. Po pierwsze, ponieważ czerwienica prawdziwa jest zaburzeniem nabytym i prawdopodobnie jest heterozygotyczna, może nie być właściwe porównanie jej z homozygotycznym modelem knockout u myszy
[podobne: bikalutamid, dekstrometorfan, sklerodermia ]
[podobne: acetylowany adypinian diskrobiowy, aktualne wystepowanie grzybow, alfa pvp skutki uboczne ]