Zestresowany: receptor rianodynowy mięśni szkieletowych jako cel stresu

W ciągu ostatniego stulecia zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw zmęczenia i osłabienia mięśni było przedmiotem wielu badań. Jednak dominująca teoria w tej dziedzinie, że kwasica mleczanowa powoduje zmęczenie mięśni, jest mało prawdopodobne, aby opowiedzieć całą historię. Niedawno rozregulowanie uwalniania retikulum sarkoplazmatycznego (SR) Ca2 + wiązało się z zaburzeniami czynności mięśni wywołanymi przez szeroki zakres stresorów, od dystrofii do niewydolności serca po zmęczenie mięśni. W niniejszym dokumencie omawiamy bieżące zrozumienie zmienionej regulacji uwalniania Ca2 + przez SR podczas przewlekłego stresu, koncentrując się na roli kanału uwalniania Ca2 + SR znanego jako receptor typu ryanodiny typu 1. Wprowadzenie Skurcz mięśni szkieletowych jest inicjowany przez depolaryzację błony powierzchniowej (sarkolemmy) komórek mięśniowych. Depolaryzacja sarkolemy prowadzi do powstania mostków krzyżowych między miozyną a aktyną i skracaniem podstawowej mięśnia skurczowego mięśnia, sarcomere, procesu znanego jako sprzężenie wzbudzanie-kurczenie (EC). Ca2 + uwalniany z magazynów wewnątrzkomórkowych jest drugim przekaźnikiem, który łączy depolaryzację błony ze skurczem mięśni podczas sprzężenia EC. Depolaryzacja Sarcolemmal rozprzestrzenia się w kanalikach poprzecznych (kanalikach T), które są głębokimi inwolucjami sarkolemy i aktywuje bramkowane napięciem kanały Ca1 + Cav1.1 (znane również jako kanały Ca2 + typu L) na kanalikach typu T. Wywołane napięciem zmiany konformacyjne w Cav1.1 aktywują ściśle przylegające kanały uwalniania Ca2 + znane jako receptory ryanodine typu (RyR1) na terminalnych cysternach retikulum sarkoplazmatycznego (SR) (1). Uwalnianie Ca2 + z kanałów SR przez RyR1 powoduje duży i szybki wzrost ilości cytoplazmatycznego Ca2 +, który wiąże się z troponiną C i pozwala miozynie i aktynie tworzyć mostki krzyżowe prowadzące do przesuwania się włókienek aktyny i miozyny w odniesieniu do każdego z nich. inne i skrócenie sarkomeru. Rezultatem jest skurcz mięśni i generowanie siły (2. 5). Wyjaśnienie sekwencji zdarzeń podczas sprzężenia EC było jednym z wielkich osiągnięć fizjologii w XX wieku (6). W warunkach długotrwałego stresu mięśniowego (np. Podczas biegu maratońskiego) lub w chorobie, takiej jak niewydolność serca, z których oba charakteryzują się przewlekłą aktywacją układu współczulnego (SNS), upośledzona jest funkcja mięśni szkieletowych, prawdopodobnie z powodu do zmienionego sprzężenia EC. W szczególności zmniejsza się ilość Ca2 + uwolnionego z SR podczas każdego skurczu mięśnia, mogą wystąpić nieprawidłowe zaburzenia uwalniania Ca2 +, a wychwyt zwrotny Ca2 + jest spowolniony (7. 9). Obserwacje te sugerują, że szkodliwe skutki przewlekłej aktywacji SNS na mięśnie szkieletowe mogą być, przynajmniej częściowo, spowodowane defektami w sygnalizacji Ca2 +. Kanały uwalniania Ca2 + SR tworzą olbrzymi makrocząsteczkowy kompleks sygnałowy zawierający cztery monomery RyR1 około 565-kDa i kilka enzymów, które są ukierunkowane na domenę cytoplazmatyczną kanału RyR1, w tym kalstabinę (znaną również jako FKBP12), kinazę białkową zależną od cAMP (PKA) fosfataza białkowa (PP1) i fosfodiesteraza 4D3 (PDE4D3). Białko kotwiczące kinazy A (mAKAP) celuje w PKA i PDE4D3 w RyR1, podczas gdy spinofilina celuje PP1 w kanał (10. 12) (Figura 1). Katalityczne i regulacyjne podjednostki PKA, PP1 i PDE4D3 regulują zależną od PKA fosforylację RyR1 w Ser2843 (Ser2844 u myszy) (7, 12). Wykazaliśmy, że fosforylacja RyR1 za pośrednictwem PKA w Ser2844 zwiększa czułość kanału na cytoplazmatyczny Ca2 +, zmniejsza powinowactwo wiązania kalstabiny do RyR1 i destabilizuje stan zamknięty kanału (7, 13). W przeciwieństwie do tego, Meissner i współpracownicy stwierdzili, że fosforylacja RyR1 przez PKA w Ser2843 nie zmniejsza wiązania kalstabiny z kanałem; jednak interpretacja tych danych jest skomplikowana przez fakt, że autorzy nie kontrolowali ilości kalstabiny1 obecnej w reakcjach wiązania (14)
[więcej w: acetylowany adypinian diskrobiowy, ból pod lewą łopatką przyczyny, badanie trus ]