Zmiany w genach NRAMP1 i podatność na gruźlicę u zachodnich Afrykanów ad 5

Myszy, które są homozygotyczne pod względem allelu wrażliwości na L -ampamp1, zwiększyły podatność na kilka antygenowo niezwiązanych wewnątrzkomórkowych patogenów in vivo, a makrofagi z takich myszy mają osłabioną zdolność do ograniczania wzrostu prątków, 2 25, 26 szałwii, 27 i leiszmanii28 in vitro. Tak więc, zidentyfikowane tutaj badania genotypu podatności na NRAMP1 będą interesujące w określaniu podatności na trąd, dur brzuszny i leiszmaniozę. Białko Nramp1 zlokalizowane jest w późnym przedziale endocytowym makrofagów spoczynkowych, a po fagocytozie jest rekrutowane do błony fagosomu. 29 Te odkrycia sugerują, że Nramp1 może ograniczać replikację wewnątrzkomórkowych patogenów poprzez zmianę środowiska fagolizosomalnego.30 Związane, ale niepołączone Wykazano, że gen Nramp2 koduje przenośnik żelaza.31,32 Drożdżowy homolog Nramp1 SMF1 jest ważny dla regulacji wychwytu manganu-jonu, i zasugerowano, że Nramp1 może w związku z tym działać jako regulator manganu intragomosomalnego, 30 żelaza, lub inne dwuwartościowe kationy .29 W Gambii heterozygoty z wariantami INT4 i 3 UTR są bardziej narażone na gruźlicę, podczas gdy wśród myszy tylko homozygoty dla wariantu Nramp1 D169 są podatne na wewnątrzkomórkowe patogeny. Niewielka liczba homozygot w naszym badaniu wyklucza ostateczną analizę ich podatności na gruźlicę, ale wydaje się, że nie są one bardziej wrażliwe niż heterozygoty. Odkrycia te sugerują, że w przypadku ludzkich wariantów NRAMP1 dominuje allel podatności na gruźlicę, podczas gdy w przypadku wariantu mysiego Nramp1 D169 dominuje allel oporności. Jednak możliwe jest, że niekompletna nierównowaga powiązania między typowanymi polimorfizmami i nieznaną funkcją wpływającą na mutację przesłaniała prawdziwy wzór dominacji genotypów oporności i podatności. Alternatywnie heterozygotyczny genotyp NRAMP1 może prowadzić do dwuwartościowego stężenia kationów w ludzkim fagolizosomie, co jest bardziej korzystne dla wzrostu prątków niż którykolwiek z genotypów homozygotycznych. Wreszcie, możliwe jest również, że homozygoty wariantu NRAMP1, które są zakażone M. tuberculosis w dzieciństwie, szybko ulegają chorobie i dlatego nie są nadmiernie reprezentowane wśród dorosłych z gruźlicą.
Związek zmiany NRAMP1 z główną chorobą zakaźną zapewnia wsparcie dla strategii mapowania i identyfikacji genów pod kątem oporności na choroby zakaźne u myszy, a następnie testowania ich homologów jako genów-kandydatów pod względem podatności na pokrewne infekcje u ludzi. Dalsza analiza mechanizmu działania NRAMP1 i jego wariantów genetycznych może doprowadzić do nowego podejścia do zwalczania gruźlicy, która zabija więcej ludzi niż jakakolwiek inna choroba wywołana zakaźnym patogenem.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Obsługiwane przez dotację z Wellcome Trust (044418 / Z / 95 / Z / 139). Dr Bellamy jest stypendystką Wellcome Trust Training w dziedzinie medycyny tropikalnej, a dr Hill jest głównym pracownikiem naukowym Wellcome Trust.
Jesteśmy wdzięczni wszystkim osobom, które wyraziły zgodę na udział w tym badaniu; do Gambijskiego Narodowego Dyrektora ds. Kontroli Gruźlicy Drs V. Bouchier i K. Manneh oraz ich personel, zwłaszcza M. Saidykhan, K. Bayang, E. Mendy, M. Jallow, M. Sanyang i S. Gassama, za ich pomoc; oraz pracownikom terenowym Y. Sowe i M. Jawo oraz innym pracownikom Rady ds. Badań Medycznych, zwłaszcza S. Sabally, S. Obarro, K. Joofowi, E. Hardingowi, V. Thomasowi, P. Langfieldowi i P. Njiemu, za ich wsparcie.
Author Affiliations
Z Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Oxford University, Oxford, Wielka Brytania (RB, CR, AVSH) oraz Laboratorium Badań Medycznych, Fajara, Gambia (TC, KPWJM, HCW).
Poproś o ponowne przedłożenie wniosków do profesora Hilla w Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Windmill Rd., Oxford OX3 7BN, United Kingdom.
[więcej w: ceftriakson, Enterolzłamanie collesa, atropina ]
[hasła pokrewne: złamanie collesa, występowanie grzybów, żółty stolec ]