Zmiany w genach NRAMP1 i podatność na gruźlicę u zachodnich Afrykanów

Wśród wsobnych szczepów myszy naturalna oporność na zakażenie kilkoma wewnątrzkomórkowymi patogenami jest kontrolowana przez pojedynczy dominujący gen, oznaczony Bcg (znany również jako Lsh / Ity) .1-3 Dwa różne fenotypy, Bcg s i Bcg r, są związane z podatnością i oporność, odpowiednio, na wczesny etap infekcji Mycobacterium bovis (Bachel Calmette-Guérin), 3 M. avium complex, 4 M. lepraemurium, 5 Leishmania donovani, 2,6 i Salmonella typhimurium. Gen kandydata wyizolowano przez klonowanie pozycyjne i oznaczono gen białka makrofagowego związanego z naturalną opornością (Nramp1) .7 Nramp1 ulega ekspresji tylko w komórkach siateczkowo-śródbłonkowych7. Pojedyncza niekonserwatywna substytucja aminokwasu kwasem asparaginowym dla glicyny w pozycji 169 jest skorelowane z fenotypem podatności (Bcg) u 27 wsobnych szczepów myszy.8. To, że Nramp1 i Bcg są identyczne, zostało udowodnione przez produkcję myszy pozbawionej Noamp Nramp1, która jest fenotypowo identyczna z homozygotyczną myszką Nramp1 D1699 i przez przywrócenie fenotyp oporności u transgenicznych myszy, u których allel Nramp1 G169 został przeniesiony na tło genotypu Nramp1 D169. Te odkrycia jednoznacznie wykazały, że Nramp1 odgrywa ważną rolę w określaniu oporności na prątki i inne wewnątrzkomórkowe patogeny u myszy. U większości ludzi po zakażeniu M. tuberculosis rozwija się skuteczna odpowiedź immunologiczna i ogranicza rozprzestrzenianie się patogenu. Mniej niż 10 procent zakażonych osób cierpi na chorobę kliniczną, a tylko niewielka część takich osób ma rozpoznawalny czynnik ryzyka, taki jak cukrzyca, zaawansowany wiek, nadużywanie alkoholu, zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub stosowanie kortykosteroidów. W pozostałej części złożona interakcja czynników genetycznych i środowiskowych prawdopodobnie powoduje rozwój choroby. Rasowa zmienność w podatności na gruźlicę11,12 i badania bliźniąt13,14 zdecydowanie sugerują, że czynniki genetyczne są ważne w podatności na gruźlicę.
Ludzki homolog z genu Nramp1, oznaczony jako NRAMP1, jest silnym genem kandydującym dla ludzkiej gruźlicy. NRAMP1 został sklonowany i zmapowany do ludzkiego chromosomu 2q35.15,16 Kilka polimorfizmów zostało opisanych w genie NRAMP1 i zasugerowano, że mogą wpływać na funkcję genu.16-19 Aby określić, czy polimorfizmy NRAMP1 są związane z podatnością na gruźlica, przeprowadziliśmy badanie kliniczno-kontrolne porównujące częstość występowania kilku polimorfizmów w genie NRAMP1 u zachodnich Afrykanów z gruźlicą i dobranymi pod względem etnicznym zdrowymi kontrolami.
Metody
Pacjenci i kontrole
Pacjenci w wieku powyżej 16 lat z gruźlicą płucną o podłożu wymazowym zostali zidentyfikowani w trzech klinikach przeciwko gruźlicy w zachodnim regionie Gambii, w stolicy i wokół Bandżulu. Pacjenci zostali włączeni dopiero po zbadaniu próbek plwociny przez doświadczonych mikroskopistów potwierdzili obecność prątków kwasoopornych. W Gambii większość osób, u których zdiagnozowano gruźlicę, to osoby dorosłe, które mają zaawansowaną chorobę płuc o podłożu wymazowym. Pacjenci w tym badaniu mieli bardziej ciężką chorobę niż ta, którą obserwowano w krajach rozwiniętych
[więcej w: diklofenak, flexagen, belimumab ]
[przypisy: turkuć podjadek ciekawostki, wodniak powrózka nasiennego, urobilinogen w moczu norma ]