zol łódź ul szpitalna 6

Przeciwnie, ekspresja genu MVM w normalnych prekursorach OCL nie indukowała tworzenia OCLs, które różnią się od normalnych OCL, z wyjątkiem ich zdolności do wytwarzania IL-6 i ekspresji mRNA RANK. Mechanizmy odpowiedzialne za nieprawidłowości w OCL indukowane przez gen MVNP są niejasne. Zwiększone tworzenie OCL może wynikać z podwyższonej ekspresji RANK i zwiększonej ekspresji IL-6 przez prekursory OCL. Normalne prekursory OCL transdukowane genem MVNP lub genu MVM wykazywały zwiększoną sygnalizację NF-kB w nieobecności ligandu RANK. Jednak poziom sygnalizacji NF-kB pod nieobecność ligandu RANK nie był wystarczający do indukowania powstawania OCL po dodaniu M-CSF do hodowli (danych nie przedstawiono). Ligand RANK jest krytycznym czynnikiem różnicowania OCL, który w dawkach 10. 100 ng / ml w połączeniu z M-CSF indukuje tworzenie OCL. Ligand RANK może pośredniczyć w oddziaływaniu większości czynników osteotropowych na tworzenie OCL (17,18). Anderson i współpracownicy (21) podali, że nadekspresja RANK w komórkach 293 jest wystarczająca do aktywacji NF-kB w sposób niezależny od liganda. Zwiększona ekspresja RANK w normalnych prekursorach OCL transdukowanych genem MVNP może być odpowiedzialna za sygnalizację NF-kB pod nieobecność ligandu RANK. Ta zwiększona sygnalizacja NF-kB może skutkować zwiększonym potencjałem różnicowania bipotentnych wczesnych prekursorów OCL w kierunku linii OCL w obecności odpowiednich czynników osteotropowych, a nie w kierunku dojrzałej linii monocytowej. Alternatywnie, inne cytokiny, takie jak IL-6 lub TNF-a również sygnał przez NF-kB i może być odpowiedzialny za zwiększoną sygnalizację NF-kB w transdukowanych komórkach MVNP i MVM w nieobecności ligandu RANK. Wykazaliśmy wcześniej, że IL-6 wydaje się być czynnikiem autokrynowym / parakrynnym, który stymuluje tworzenie OCL u pacjentów z chorobą Pageta (19). Stężenia IL-6 są znacząco podwyższone w szpiku od pacjentów z chorobą Pageta w porównaniu z normalnymi osobnikami, a IL-6 indukuje tworzenie OCL (22). Ponadto De La Mata i in. (23) wykazali in vivo, że IL-6 stymuluje ekspansję puli prekursorów OCL, która może następnie oddziaływać z niskim poziomem czynników osteoklastogennych (takich jak PTHrP), które indukują różnicowanie prekursorów OCL i znacząco zwiększają tworzenie OCL. Inni pracownicy wykazali, że zakażenie komórek w linii monocytów za pomocą MV powoduje znaczną regulację wytwarzania IL-6, z niewielką lub żadną produkcją IL-1 (3. lub TNF-a (24). Podsumowując, dane te sugerują rolę IL-6 w ekspansji puli prekursorów OCL w chorobie Pageta i dodatkowo sugerują, że gen MVNP może być częściowo odpowiedzialny za zwiększoną produkcję IL-6 przez OCL od Pageta. s pacjentów. Prekursory OCL transdukowane genem MVNP również wykazywały zwiększoną wrażliwość na 1,25- (OH) 2D3, analogicznie do prekursorów OCL od pacjentów z chorobą Pageta (25). Wykazaliśmy, że zwiększona wrażliwość na 1,25- (OH) 2D3 jest swoistą właściwością prekursorów OCL od pacjentów Pageta i może wynikać ze zwiększonego powinowactwa receptora witaminy D do 1,25- (OH) 2D3 (26). Podobnie prekursory OCL transdukowane genem MVNP wykazały zwiększoną ekspresję mRNA 24-hydroksylazy w odpowiedzi na 1,25- (OH) 2D3. 24-hydroksylaza jest pierwszym genem indukowanym, gdy 1,25- (OH) 2D3 wiąże się z receptorem witaminy D, a wyniki te pokazują, że zwiększona wrażliwość normalnych prekursorów OCL transdukowanych genem MVNP była mediowana przez receptor witaminy D. Jednak mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną wrażliwość na 1,25- (OH) 2D3 w normalnych prekursorach OCL transdukowanych genem MVNP jest niejasny. Być może produkt genu MVNP indukuje koaktywator lub hamuje korektor receptora witaminy D Liston i in. (27) wykazali, że białka MVNP mogą oddziaływać z różnymi białkami komórkowymi. Badania immunoprecypitacji z użyciem konstruktów białka nukleokapsydowego glutationowej S-transferazy wykazały, że MVNP wchodzi w interakcję specyficznie z co najmniej 12 białkami komórkowymi. Podsumowując, nasze dane potwierdzają potencjalną rolę patofizjologiczną MV w nieprawidłowej morfologii OCL i aktywności u pacjentów z chorobą Pageta. W szczególności nasze dane sugerują, że ekspresja genu MVNP jest ważna. Jednak nie możemy stwierdzić, że zmiany te są unikalne dla ekspresji genu MVNP, ponieważ nie testowaliśmy innych wirusowych genów nukleokapsydów. Konieczne są dalsze badania, aby określić mechanizmy molekularne odpowiedzialne za wpływ białka MVNP na aktywność OCL u tych pacjentów. Podziękowania Autorzy dziękują Bibi Cates za przygotowanie manuskryptu. Praca ta była wspierana przez fundusze badawcze z administracji weteranów; National Institutes of Health udziela AG-13625, AR-41336, DE 12603 i AR-44603; i udziel CA40035 z National Cancer Institute.
[hasła pokrewne: badanie trus, olej rydzowy właściwości, baclofen alkoholizm ]