Zrewidowany pogląd na blokadę kanału sodowego w długim zespole QT

Mutacje w SCN5A, kodujące kanał sodowy serca (Na), są powiązane z postacią wrodzonego zespołu długiego QT (LQT3), który wywołuje śmiertelne arytmie komorowe. Te autosomalne dominujące mutacje zakłócają funkcję kanału Na, hamując inaktywację kanału, powodując w ten sposób trwały prąd jonowy, który opóźnia repolaryzację serca. Blokowanie antyarytmiczne kanału sodowego, takie jak lidokaina, silnie hamuje ten patologiczny prąd Na (INa) i są oceniane u pacjentów z LQT3. Mechanizm leżący u podstaw tego efektu jest nieznany, chociaż blokowanie o wysokim powinowactwie. otwartego poru kanału Na został zaproponowany. Podajemy tutaj, że niedawno zidentyfikowana mutacja LQT3 (R1623Q) nadaje niezwykłą wrażliwość na lidokainę w kanale Na, co można przypisać zmienionym funkcjonalnym zachowaniom. Badania lidokainy na poszczególnych otworach jednokanałowych R1623Q wskazują, że rozkład w czasie otwartym nie ulega zmianie, wskazując, że lek nie blokuje otwartych porów, jak zaproponowano wcześniej. Zamiast tego, zmutowane kanały mają skłonność do inaktywacji bez jakiegokolwiek otwierania (. Dezaktywacja stanu zamkniętego.), A lidokaina zwiększa to zachowanie bramkowania. Allosteryczny model bramkowania wykorzystujący inaktywację w stanie zamkniętym podsumowuje działanie lidokainy na patologiczną INA. Te odkrycia wyjaśniają niezwykłą wrażliwość na leki R1623Q i zapewniają ogólny i nieoczekiwany mechanizm do zrozumienia, w jaki sposób środki blokujące kanał Na mogą tłumić patologiczny, utrzymywany prąd Na indukowany przez mutacje LQT3. Wprowadzenie Chociaż nasze zrozumienie docelowych leków i opcji terapeutycznych dla arytmii serca wzrosło w ciągu ostatniej dekady, wgląd w funkcjonalny mechanizm antyarytmicznego działania leku jest niekompletny, a farmakologiczne zarządzanie arytmią pozostaje nękane przez słabą skuteczność i niedopuszczalną toksyczność. Blokery kanałów sodowych (Na). są szeroko stosowane w leczeniu wszystkich postaci zagrażających życiu arytmii serca, ale mogą być szczególnie przydatne w leczeniu pacjentów z autosomalnymi dominującymi postaciami zespołu długiego QT, które obejmują mutacje w genie SCN5A serca sercowego (LQT3) (1). Lepsze zrozumienie farmakologii molekularnej blokerów kanału Na w tym stosunkowo rzadkim dziedzicznym zaburzeniu może przyspieszyć postępowanie kliniczne u tych pacjentów, poprawiając jednocześnie zrozumienie działania leków w bardziej powszechnych, nabytych postaciach nagłej śmierci sercowej. Kanały Serca Na inicjują wzbudzanie w przedsionkach i komorach, ale zwykle otwierają się tylko krótko, całkowicie inaktywując w ciągu kilku milisekund. Mutacje LQT3 obejmują reszty aminokwasowe, które znajdują się w domenach krytycznych dla funkcji dezaktywującej kanałów Na (w łączniku między-domowym III-IV [2, 3] i resztach sąsiadujących [4. 8]). Stąd te mutacje destabilizują inaktywację i podtrzymują prąd Na (INa) podczas plateau potencjału czynnościowego (9. 11). Ta patologiczna, podtrzymywana INa opóźnia repolaryzację komórkową, przedłużając odstęp QT elektrokardiograficzny i predysponując pacjentów do polimorficznego częstoskurczu komorowego. Lidokaina wiąże się z aminokwasami umieszczonymi na wewnątrzkomórkowej stronie wodnej, przewodzącej jony porów (12. 14), blisko (i prawdopodobnie zachodzącymi na siebie) domen bramkujących inaktywację (15). Jest oczywiste, że lidokaina i jej analogi zmniejszają patologiczny prąd przez kanały Na z mutacjami SCN5A (10, 16), co może leżeć u podstaw korzystnego efektu klinicznego tych środków u pacjentów z zaburzeniami LQT3 (17). Jednak podstawa molekularna tego efektu farmakologicznego pozostaje niejasna. Tłumienie patologicznego prądu Na może obejmować interakcje o wysokim powinowactwie między lidokainą a otwartym stanem przewodzenia kanału Na (18), przez co lek zasadniczo. otwarte pory
[więcej w: aktualne występowanie grzybów, urobilinogen, olej rydzowy właściwości ]